自主研发建管线--百济神州系列（一）

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回顾百济神州成立十年间的自主研发药物开发历程，从无到有，转眼间打造了全球肿瘤创新药最大的临床开发团队之一。看完本文，相信会对“如何竭尽所能使具有巨大潜力的创新药转化成实际应用”这一命题有进一步的认识。

1. BGB-283

2. BGB-290

3. BGB-3111

4. BGB-A317

5. 结语

1

BGB-283（Lifirafenib）

简介：是由百济神州的科学家在位于中国北京的研发中心自主研发的是一款具有RAF单体和二聚体抑制活性的在研小分子激酶抑制剂。BGB-283已在临床前模型、携带V600E型BRAF突变及非V600E型BRAF突变癌症患者、KRAS突变型的非小细胞肺癌患者和KRAS突变型的子宫内膜癌患者中都展现出抗肿瘤活性。

开发历程：2013年，经过了与全球性药物代谢及药物动力学CRO公司3D BioOptima合作2年的时间，开发出BGB-283，此时处于临床前阶段，默克获得除中国以外的全球权益，百济神州收到预付款1300万美元。2014年，该临床试验招募到第一个患者，百济神州收到默克关于BGB-283的里程碑付款500万美元。2018年，与 SpringWorks Therapeutics 开展全球临床合作，评估BGB-283与在研MEK抑制剂PD-0325901的联合疗法将针对多种癌症中常见的 RAS 突变的1b期临床试验。详见图1。

图1 BGB-283开发历程

小结：这是百济神州自主研发的，第一个进入临床阶段的新药，针对目前RAS突变癌症患者尚未得到满足的治疗需求，开发了全新的RAF抑制剂。初步的临床数据显示，BGB-283具有良好的耐受性，安全性高，且在有BRAF和KRAS突变的一系列癌症中产生了持续的应答反应。经历了5年的1期临床试验，单药的客观缓解率并不优秀，也许基于此，进而尝试联合用药，继续挖掘潜力。目前仅有一个临床试验正在进行，进一步结果有待观察。

2

BGB-290（Pamiparib）

简介：BGB-290是百济神州自主研发的PARP1和PARP2抑制剂，目前作为单一疗法或与其他药物联用针对多种恶性实体瘤进行全球临床开发。

开发历程：2013年，BGB-290处于临床前阶段，默克获得除中国以外的全球权益，百济神州收到预付款600万美元。2014年，该临床试验招募到第一个受试者，百济神州收到默克关于BGB-290的里程碑付款900万美元。2015年，公布治疗晚期卵巢癌的1期临床试验初步数据。2016年，在中国启动治疗晚期实体瘤1期临床试验。详细见图2。

图2 BGB-290的开发历程

小结：目前正在全球和中国开展其作为单药的3期临床研究和与化疗或免疫疗法联合用药治疗多种实体瘤的 1/2 期临床研究。结合目前国内PARP抑制剂的研发进度看，BGB-290很大可能成为第一个用于治疗胃癌的国产PARP抑制剂。

3

BGB-3111（Zanubrutinib，百泽安®）

简介：BGB-3111是一款由百济神州科学家自主研发的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂，目前正在全球进行广泛的关键性临床试验项目，作为单药和与其他疗法进行联合用药治疗多种B细胞恶性肿瘤。

开发历程：2014年，在澳大利亚和新西兰启动治疗B细胞恶性肿瘤1期临床试验。2015年，通过美国FDA的IND，是百济神州产品在FDA的首个IND。2016年，启动BGB-3111与BGB-A317联合治疗多种B细胞恶性肿瘤的1期临床试验，这是百济神州第二个内部药物联合研究。2年后，治疗多种B细胞恶性肿瘤的1期临床试验开始为首位中国患者用药。2018年，获FDA授予快速通道资格用于治疗WM。同年，获NMPA受理用于治疗RR-MCL新药上市申请并纳入优先审评品种，以及NMPA已受理针对RR-CLL/SLL新药上市申请。2019年，获FDA授予突破性疗法认定用于治疗先前至少接受过一种治疗的MCL，这是中国首个国产药获得此认定。同年，获NMPA受理治疗RR-MCL的优先审评资格。FDA批准BGB-3111用于治疗既往接受过至少一项疗法的成年MCL，标志着百济神州首项 FDA 新药上市申请获批。2020年，在以色列的新药上市申请已被受理，用于治疗既往接受过至少一项疗法的MCL。同年，获NMPA批准用于治疗MCL/CLL/SLL，同时，欧洲药品管理局已受理BGB-3111用于治疗WM的上市许可申请。详见图3。

图3 BGB-3111的开发历程

小结：BGB-3111作为BTK抑制剂，是百济神州首个自主研发获批上市的产品，在国外经历5年批准上市，在国内则经历4年批准上市，成为首款国产BTK抑制剂。

4

BGB-A317（tislelizumab，百泽安®）

简介：BGB-A317是一款人源化lgG4抗PD-1单体，设计目的是为最大限度地减少与巨噬细胞中的FcγR受体结合。临床前数据表明，巨噬细胞中的FcγR受体结合之后会激活抗体依赖细胞介导杀伤T细胞，从而降低了PD-1抗体的抗肿瘤活性。替雷利珠单抗是第一款由百济神州的免疫肿瘤生物平台研发的药物，目前正进行单药及联合疗法临床试验，开发一系列针对实体瘤和血液肿瘤的广泛适应症。

开发历程：2015年，在澳大利亚启动治疗晚期肿瘤1期临床试验。2016年，通过美国FDA的IND，这是百济神州产品的第二个通过FDA的IND。同年，在中国，BGB-A317治疗晚期实体瘤1期临床试验的首位患者开始用药。2018年，NMPA受理BGB-A317治疗RR-cHL新药上市申请。2019年，NMPA受理BGB-A317治疗尿路上皮癌新药上市申请并获得优先审评资格。随后，获NMPA批准用于治疗至少经过二线系统化疗RR-cHL，这是百济神州第二款获得批准的自主研发药物。2020年，获NMPA批准BGB-A317用于治疗既往接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌，这是BGB-A317在中国获批的第二项适应症。这上半年，还有3项受理的新适应症上市申请，分别是治疗一线晚期鳞状NSCLC，治疗一线晚期非鳞状NSCLC和治疗既往接受过治疗的不可切除肝癌。详见图4。

图4 BGB-A317的开发历程

小结：参照百济神州前3个药物的临床线布局，都是海外临床项目更多，更先获批准上市，但这个BGB-A317抗PD-1单抗则相反，着重国内先上市。这里面可能是由于当时国产抗PD-1单抗陆续在2015和2016年这两年间进入临床阶段，此时谁都有可能获批成为“国产首个”抗PD-1单抗，所以百济神州调整了策略，重点推进国内临床进度。虽然最终不能斩获“国产首个”这一殊荣，但也进入了抗PD-1单抗第一梯队。并且由于百济神州一贯的高质量（多适应症）开发模式，和恒瑞医药的卡瑞丽珠单抗一样，一前一后获批了第二个适应症，再迈了一台阶。现在还有3个适应症获NMPA受理。

 结语 

先看几组数字，2010年成立小分子研究中心，历时3年，第一个小分子药物进入临床阶段。2012年成立单抗研究团队，也是历时3年，第一个单抗进入临床阶段。2017年在国内开展BGB-A317治疗RR-cHL的临床试验，历时2年获批上市。如果这组数字发生在国际知名药企身上，一点都不惊讶，但百济神州到今年为止，才刚成立10年而已。

回顾百济神州的自主开发之路，可以用一个“BOME”能概括。“B”即“Best-In-Class”，具有“Best-In-Class”潜质的药物，才能在国内外进行多适应症的开疆扩土；“O”即“oversea”，利用国外临床开发的政策，比如澳大利亚，可以快速推进临床项目，间接给国内申报提速；“M”即“multiple”，同时布局多个适应症，根据早期广散网的初步临床数据，选取合适适应症直接进入关键临床阶段；“E”即“explore”，在临床上遇到问题或有新发现时，要尽可能探索更多的出路，比如通过联合用药或其他方式让项目继续走得更远。

（数据来源：各公司网站、clinicaltrials和CDE）

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